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Mar 13, 2023

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BMC Medicine volume

BMC Medicine volume 21, numero articolo: 90 (2023) Citare questo articolo

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La preeclampsia (PE) è una delle principali cause di morbilità/mortalità materna e fetale durante la gravidanza e l'alfa-2-macroglobulina (A2M) è associata alla segnalazione infiammatoria; tuttavia, il meccanismo fisiopatologico attraverso il quale l'A2M è coinvolto nello sviluppo dell'EP non è ancora stato compreso.

Sono stati raccolti campioni di placenta umana, siero e dati clinici corrispondenti dei partecipanti per studiare il meccanismo fisiopatologico alla base dell'EP. Ai ratti Sprague-Dawley incinti è stato iniettato per via endovenosa un vettore di adenovirus che trasportava A2M attraverso la vena della coda il giorno gestazionale (GD) 8.5. Cellule muscolari lisce dell'arteria ombelicale umana (HUASMC), cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) e cellule HTR-8/SVneo sono state trasfettate con vettori di adenovirus che esprimono A2M.

In questo studio, abbiamo dimostrato che i livelli di A2M erano significativamente aumentati nel siero dei pazienti con EP, nelle arterie spirali uterine e nel sistema vascolare feto-placentare. Il modello di ratto con sovraespressione di A2M imitava da vicino le caratteristiche dell'EP (vale a dire, ipertensione nella metà-tarda gestazione, segni istologici e ultrastrutturali di danno renale, proteinuria e restrizione della crescita fetale). Rispetto al gruppo normale, la sovraespressione di A2M ha aumentato significativamente la resistenza vascolare dell'arteria uterina e ha compromesso il rimodellamento dell'arteria spirale uterina sia nelle donne incinte con EP ad esordio precoce che nei ratti gravidi. Abbiamo scoperto che la sovraespressione di A2M era associata positivamente alla proliferazione di HUASMC e correlata negativamente con l'apoptosi cellulare. Inoltre, i risultati hanno dimostrato che la segnalazione del fattore di crescita trasformante beta 1 (TGFβ1) regolava gli effetti di A2M sulla proliferazione delle cellule muscolari vascolari descritta sopra. Nel frattempo, la sovraespressione di A2M ha fatto regredire la vascolarizzazione placentare del ratto e ridotto l'espressione dei geni correlati all'angiogenesi. Inoltre, la sovraespressione di A2M ha ridotto la migrazione di HUVEC, il numero/lunghezza dei filopodi e la formazione del tubo. Inoltre, l'espressione di HIF-1α era positivamente correlata all'A2M e la secrezione di sFLT-1 e PIGF di origine placentare era strettamente correlata all'EP durante la gravidanza o alla sovraespressione di A2M nei ratti.

I nostri dati hanno mostrato che la sovraespressione gestazionale di A2M può essere considerata un fattore che contribuisce alla EP, causando un rimodellamento dell'arteria spirale uterina e una vascolarizzazione placentare aberrante.

Rapporti di revisione tra pari

Essendo un disturbo multifattoriale, l'EP è una grave condizione di pressione arteriosa associata a eccessiva proteinuria o disfunzione d'organo nelle donne in gravidanza dopo la 20a settimana di gravidanza; il suo meccanismo patologico è ad oggi poco compreso [1, 2]. In particolare, l’EP è il fattore dominante che causa morbilità e mortalità materna e fetale in tutto il mondo [3, 4], e i conseguenti rischi di EP sono particolarmente gravi, mettendo in pericolo la vita sia delle madri che dei loro bambini [4]. L'ipossia persistente nella placenta è un fattore importante nella patogenesi dell'EP. Lo stress ossidativo indotto dall'ipossia nell'EP può causare uno squilibrio tra fattori proangiogenici (come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e il fattore di crescita placentare [PlGF]) e fattori antiangiogenici (come la tirosina chinasi-1 fms-simile solubile [sFlt1]) , influenzando così la funzione vascolare placentare [5]. Inoltre, il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) svolge un ruolo chiave nell'ipertensione arteriosa dell'EP a esordio precoce, ovvero si verifica un'aumentata sensibilità all'angiotensina II circolante (ANG II) [6]. Inoltre, rispetto alle gravidanze normali, i livelli sierici e le attività della maggior parte dei componenti del RAAS nell’EP sono diminuiti, in particolare i livelli degli autoanticorpi AT1R (AT1R-AA), Ang I, Ang II e Ang-(1-7). 7, 8]. Queste molecole biologicamente attive aumentano la vasocostrizione delle arterie di resistenza nella placenta, portando ad un aumento dell'ipossia nell'EP.