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Nov 13, 2023

Il trapianto mitocondriale esogeno migliora la sopravvivenza e gli esiti neurologici dopo la rianimazione da arresto cardiaco

BMC Medicine volume

BMC Medicine volume 21, numero articolo: 56 (2023) Citare questo articolo

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Il trapianto mitocondriale (MTx) è una tecnologia emergente ma poco compresa che ha il potenziale per mitigare gravi danni da ischemia-riperfusione dopo arresto cardiaco (CA). Per colmare le lacune critiche nelle conoscenze attuali, testiamo l’ipotesi che MTx possa migliorare i risultati dopo la rianimazione dell’AC.

Questo studio consiste in studi sia in vitro che in vivo. Inizialmente abbiamo esaminato la migrazione dei mitocondri esogeni nella coltura di cellule neurali primarie in vitro. I mitocondri esogeni estratti dal cervello e dai tessuti muscolari dei ratti donatori e i mitocondri endogeni nelle cellule neurali sono stati etichettati separatamente prima della co-coltura. Dopo un periodo di 24 ore successivo alla co-coltura, è stato osservato il trasferimento mitocondriale mediante microscopia. Il contenuto di adenosina trifosfato (ATP) in vitro è stato valutato tra mitocondri appena isolati e congelati-scongelati per confrontare i loro effetti sulla sopravvivenza. Il nostro studio principale era un modello di CA in vivo nel ratto in cui i ratti sono stati sottoposti a 10 minuti di CA asfittica seguita da rianimazione. Al momento di ottenere una rianimazione efficace, i ratti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei tre gruppi di iniezioni endovenose: veicolo, mitocondri congelati-scongelati o freschi vitali. Durante le 72 ore post-CA, l'efficacia terapeutica di MTx è stata valutata confrontando i tassi di sopravvivenza. La persistenza dei mitocondri donatori marcati all'interno degli organi critici degli animali riceventi 24 ore dopo l'AC è stata visualizzata tramite microscopia.

I mitocondri donati sono stati assorbiti con successo nelle cellule neurali in coltura. Mitocondri esogeni trasferiti co-localizzati con mitocondri endogeni all'interno delle cellule neurali. Il contenuto di ATP nei mitocondri freschi era circa quattro volte superiore rispetto a quello dei mitocondri congelati e scongelati. Nello studio sulla sopravvivenza in vivo, i mitocondri funzionali appena isolati, ma non i mitocondri congelati e scongelati, hanno aumentato significativamente la sopravvivenza a 72 ore dal 55 al 91% (P = 0,048 rispetto al veicolo). Gli effetti benefici sulla sopravvivenza sono stati associati a miglioramenti nel rapido recupero dei livelli di lattato e glucosio arteriosi, della microcircolazione cerebrale, dell’edema polmonare e della funzione neurologica. Mitocondri marcati sono stati osservati all'interno degli organi vitali dei ratti sopravvissuti 24 ore dopo l'AC.

La MTx eseguita immediatamente dopo la rianimazione ha migliorato la sopravvivenza e il recupero neurologico nei ratti post-CA. Questi risultati forniscono una base per studi futuri volti a promuovere lo sviluppo di MTx come nuova strategia terapeutica per salvare vite umane attualmente perse dopo l’AC.

Rapporti di revisione tra pari

Il trapianto mitocondriale (MTx) è una tecnologia emergente con il potenziale di migliorare la funzione delle cellule danneggiate dall'ischemia e dalla riperfusione (I/R). Durante l'arresto cardiaco (CA), il danno ischemico esaurisce rapidamente l'adenosina trifosfato (ATP) cellulare, genera radicali liberi e disregola il controllo ionico di sodio e calcio. Questi meccanismi innescano ulteriori cascate di segnali che possono peggiorare durante la riperfusione, portando a una profonda disfunzione mitocondriale e alla morte [1,2,3,4]. Fortunatamente, i mitocondri danneggiati sono capaci di autoriparazione e protezione cellulare attraverso la fissione, la fusione, la mitofagia e il meccanismo recentemente descritto del trasferimento mitocondriale intercellulare [5, 6]. La scoperta che i mitocondri possono migrare da cellula a cellula suggerisce la possibilità di trapiantare mitocondri donatori sani in cellule con mitocondri danneggiati [7,8,9].

Numerosi studi hanno identificato risultati migliori dopo MTx nel campo del danno cardiaco [10,11,12,13,14,15,16,17] e dell'ictus [6, 18]. I mitocondri sono stati iniettati direttamente nei tessuti bersaglio o rilasciati mediante semplice infusione endovenosa [18]. Tuttavia, non è nota la misura in cui i mitocondri vengono assorbiti dai neuroni, dai miociti cardiaci e da altri organi. Non è noto per quanto tempo i mitocondri donatori persistono nei tessuti come mitocondri sani (respiratori) o se forniscono semplicemente particelle mitocondriali biologicamente attive di breve durata. Inoltre, MTx non è stato studiato nelle lesioni da I/R successive a CA.