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Nov 23, 2023

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npj Parkinson's Disease

npj Malattia di Parkinson volume 8, numero articolo: 61 (2022) Citare questo articolo

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Gli agonisti dei recettori β2-adrenergici (β2AR) sono stati associati a un ridotto rischio di sviluppare la malattia di Parkinson (PD) e si ipotizza che diminuiscano l'espressione sia dell'mRNA dell'alfa-sinucleina (Snca) che della proteina (α-syn). Gli effetti del clenbuterolo, agonista β2AR, sui livelli di mRNA Snca e di proteina α-syn sono stati valutati in vivo (ratti e topi) e nei neuroni corticali primari del ratto da due laboratori indipendenti. Una modesta diminuzione dell’mRNA Snca nella substantia nigra è stata osservata dopo una singola dose acuta di clenbuterolo nei ratti, tuttavia, questa diminuzione non è stata mantenuta dopo dosi multiple. Al contrario, i livelli di proteina α-syn sono rimasti invariati sia nei paradigmi di dosaggio singolo che multiplo. Inoltre, il clenbuterolo non ha diminuito la Snca nei neuroni corticali primari di ratto in coltura, né ha diminuito la Snca o la α-sin nei topi. Inoltre, rispetto al paradigma della dose singola, il dosaggio ripetuto ha prodotto livelli sostanzialmente più bassi di clenbuterolo nel plasma e nel tessuto cerebrale dei roditori. Sulla base delle nostre osservazioni di una diminuzione transitoria di Snca e di nessun effetto sulla proteina α-syn in questo studio preclinico, questi dati supportano la conclusione che il clenbuterolo non è probabilmente una strategia praticabile di modificazione della malattia per la malattia di Parkinson.

La formazione e l'accumulo di corpi di Lewy (LB) intracellulari è una caratteristica patologica chiave della malattia di Parkinson (MdP). Un componente principale dei LB è la proteina alfa-sinucleina (α-syn), in particolare α-syn, che è mal ripiegata, aggregata e fosforilata nella serina 129 (pSyn)1,2,3,4,5. L'aggregazione di α-syn si verifica nelle forme idiopatiche e nella maggior parte delle forme familiari di Parkinson. Le mutazioni nel gene che codifica α-syn (di seguito denominato SNCA quando si parla di esseri umani e Snca quando si parla di roditori), così come la duplicazione e triplicazione della SNCA, possono aumentare la propensione di α-syn ad aggregarsi6,7,8,9. La duplicazione o triplicazione della SNCA produce un effetto di dosaggio genico, con la triplicazione rispetto alla duplicazione che porta ad un'insorgenza precoce dei sintomi e ad una progressione più rapida della malattia10.

Sebbene α-syn sia comunemente discussa come una causa patologica che forma aggregati associati allo stato patologico, la forma solubile monomerica è una componente cruciale della funzione neuronale. È stato proposto che α-syn abbia ruoli nel traffico e nella neurotrasmissione delle vescicole sinaptiche, nella funzione mitocondriale, nella biosintesi e nell'elaborazione della dopamina, nella funzione della proteina chaperone, nella riparazione del DNA e nell'espressione genetica, tra le altre funzioni previste11,12,13,14,15,16, 17,18,19,20. Livelli inadeguati di α-syn hanno il potenziale per essere dannosi per i neuroni e la funzione neuronale, motivo per cui un completo abbattimento o eliminazione di α-syn probabilmente indurrebbe effetti collaterali indesiderati21,22. In effetti, modelli di topi transgenici hanno dimostrato che l'eliminazione di Snca da sola non è sufficiente per produrre effetti23,24 e che l'eliminazione simultanea di Snca, Sncb e Sncg è necessaria per produrre deficit robusti25,26,27. Questi modelli transgenici presentano l'avvertenza di significativi meccanismi compensatori associati alla mancanza di Snca dalla nascita, con ben 369 geni differenzialmente espressi riportati nei topi Snca-/-28.

I dati cumulativi suggeriscono che riduzioni moderate di α-syn hanno il miglior potenziale come strategia terapeutica, cioè diminuire i livelli di α-syn mantenendo la soglia critica richiesta per evitare potenziali effetti di perdita di funzione nei neuroni. Tuttavia, la modulazione dei livelli di α-syn nel cervello non è banale. I modelli animali in cui l'espressione genica è stata modificata tramite shRNA o nucleotidi antisenso hanno avuto risultati contrastanti, con alcuni studi che hanno mostrato tossicità29,30, mentre altri no31,32,33,34. In alternativa, gli interventi farmaceutici possono fornire un approccio superiore per produrre una diminuzione modesta ma fisiologicamente significativa dell’α-sin.

È stato segnalato che i farmaci mirati al recettore β2-adrenergico (β2AR) modulano i livelli di α-sin e influenzano il rischio di PD35,36,37,38,39,40. Studi basati sulla popolazione hanno riportato un'associazione tra l'uso di agonisti β2AR e una diminuzione del rischio di PD37,38, sebbene altri abbiano contestato questi risultati, riscontrando che gli agonisti β2AR da soli non influiscono sul rischio di PD39,40. Al di là dei risultati incoerenti che circondano questi studi di associazione, le prove precliniche nei roditori e nelle colture cellulari suggeriscono che i farmaci che agiscono su β2AR possono influenzare l'espressione di α-sin37. Nello specifico, è stato riportato che gli agonisti β2AR riducono l'mRNA Snca e la proteina α-syn in vivo e in vitro37. Al contrario, è stato riportato che gli antagonisti β2AR aumentano l'mRNA di Snca e la proteina α-syn in coltura37. Si ipotizza che l'alterazione dei livelli di α-sin tramite β2AR avvenga attraverso la regolazione trascrizionale mediante acetilazione o deacetilazione di H3K27 lungo i siti del promotore e del potenziatore Snca; con agonisti β2AR o antagonisti β2AR che portano rispettivamente ad una diminuzione o ad un aumento del permissivo H3K27 acetilato, influenzando così la trascrizione di Snca37. Inoltre, è stato segnalato che il clenbuterolo, agonista β2AR, è utile nei modelli che riassumono le caratteristiche della malattia di Parkinson. Nello specifico, il clenbuterolo diminuisce l'mRNA della SNCA e la proteina α-syn nelle iPSC umane con triplicazione della SNCA e previene la neurodegenerazione nel modello murino 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) di PD37.